质谱成像技术加速向临床转化：分子病理诊断迎来新工具

质谱成像技术正在从科研实验室走向临床应用。在近日举行的多个学术会议上，质谱成像在肿瘤分级、疾病标志物发现和药物代谢追踪等方向的进展成为热议话题。随着质谱成像仪的检测能力和普及度持续提升，分子病理诊断有望迎来一种全新的空间分析工具。

临床需求：传统病理技术的信息盲区

病理诊断是临床医学的基石。目前，组织病理学诊断主要依赖H&E染色观察组织形态、免疫组化（IHC）检测特定蛋白表达、荧光原位杂交（FISH）检测基因异常。这些技术各有侧重，但存在共同的局限：要么只提供形态信息而缺乏分子组成数据（H&E），要么只针对预设靶点而无法实现非靶向检测（IHC/FISH），要么提供分子信息但无空间定位（PCR/测序）。

临床病理诊断中，肿瘤组织的代谢异质性、肿瘤边界的精确定位、激素受体的空间表达模式等信息对治疗方案的制定至关重要，但传统技术难以同时获取"有哪些分子"和"分子在哪里"的综合信息。

质谱成像仪通过在组织切片上逐点扫描，同时获取数百种分子的空间分布特征，具有免荧光标记、免复杂前处理的优势，恰好填补了这一信息盲区。

质谱成像离子源的技术演进

质谱成像仪的临床应用潜力，在很大程度上取决于质谱成像离子源的检测能力。传统质谱成像源面临的技术瓶颈直接影响了临床应用的深度。

以DESI成像源为例，其电喷雾机制只能有效电离极性较强的分子，胆固醇、甘油三酯、S1P等非极性分子几乎不可见。然而，胆固醇代谢异常是多种肿瘤的特征，S1P是肿瘤血管生成和侵袭的关键信号分子——这些在肿瘤诊断中具有重要意义的非极性分子，恰恰是传统DESI质谱成像离子源的检测盲区。

2024年，中国科学技术大学潘洋教授课题组在《Analytical Chemistry》发表封面文章，发展了透射式激光解吸/后光电离（t-AP-LDI/PI）质谱成像方法。该方法通过在激光解吸之后增设真空紫外光化学电离装置，对中性分子进行二次电离，将组胺、胆碱、胆固醇、谷氨酸、神经酰胺等多种代谢物的探测灵敏度提升2-3个量级。在黑素瘤组织成像中，肿瘤区域与正常组织的代谢物空间分布差异与H&E病理分区高度吻合，揭示了肿瘤微环境的代谢异质性。

这一技术成果已由合肥新策源仪器科技有限公司产品化为MSI LDPI激光/光化学电离质谱成像源，空间分辨率达到2-3μm，可分辨肿瘤组织与正常组织的分子边界。

从研究到临床的转化路径

质谱成像仪在临床转化中面临几个关键问题，国产质谱成像源的发展正在逐一回应。

检测覆盖范围。 临床病理样本中的关键分子涵盖极性、弱极性和非极性三大类别。合肥新策源的MSI DPI电喷雾/光化学电离质谱成像源通过DESI+光化学二次电离的双电离架构，消除了极性歧视，正负离子模式下可检出百种脂质、氨基酸和次生代谢产物。在黑素细胞痣研究中，S1P、胆固醇、PC34:1等标志物的空间分布与H&E图高度吻合，为分子病理诊断提供了空间层面的标志物信息。

样品完整性。 临床样本珍贵，成像后能否继续进行传统病理检测是关键考量。MSI DPI和MSI LDPI质谱成像源均无需基质喷涂，成像后组织切片保持完整，可继续开展H&E染色和免疫组化检测。这意味着质谱成像与传统病理诊断可在同一张切片上依次完成，分子信息与形态学信息得以互补融合。

定量准确性。 临床诊断对定量分析的可靠性要求高。传统DESI成像源的离子抑制效应导致复杂样品中弱极性组分的定量不准。后光电离模式采用光子与中性分子的直接作用，不依赖电荷竞争，离子抑制效应显著减弱，提高了病理标志物的定量分析准确性。

设备可及性。 临床病理科室的设备预算有限，采购整套质谱成像仪的门槛较高。MSI DPI质谱成像源可适配Agilent、AB SCIEX、Thermo三大质谱品牌，已有质谱仪的病理实验室加装成像源即可获得质谱成像能力，降低了设备投入门槛。

应用验证：从肿瘤到神经退行性疾病

质谱成像仪在临床研究中的应用案例正在积累。

在肿瘤研究方面，MSI LDPI质谱成像源以2-3μm分辨率分析了黑素瘤组织的代谢异质性，角质层、颗粒层、肿瘤区域和正常组织的代谢物分布差异清晰可辨。肿瘤代谢重编程被认为是各种类型癌症恶性转化的新标志，质谱成像仪能够同时获取多种代谢物在肿瘤组织中的空间分布，对深入了解肿瘤发生的分子机制具有参考价值。

在神经科学研究方面，MSI DPI质谱成像源在鼠脑切片成像中，DESI/PI模式新增检出GABA、谷氨酸、腺苷等神经递质和胆固醇、GalCer脂等非极性分子。GABA是大脑最主要的抑制性神经递质，谷氨酸是最丰富的兴奋性神经递质——这些分子在传统DESI中完全不可见，但对神经退行性疾病的研究至关重要。在小鼠海马组织4μm分辨率成像中，齿状回、上丘臂和海马角等亚区结构的代谢物分布差异清晰可辨。

在药物代谢动力学方面，质谱成像仪将PK研究从时间维度扩展到空间维度，可追踪药物及代谢物在不同器官、不同组织区域的分布。MSI DPI的DESI/PI模式对弱极性和非极性药物分子（如甾体类药物、脂溶性维生素）的检出能力，弥补了传统DESI在药物分析中的检测盲区。

行业发展的推动因素

质谱成像仪向临床转化的进程受到多个因素的推动。

技术层面，后光电离质谱成像离子源的出现解决了极性歧视和低灵敏度问题，使质谱成像仪的检测覆盖范围和检测限达到了临床应用的基本要求。合肥新策源MSI DPI和MSI LDPI两款产品的推出，为国内临床实验室提供了国产化的设备选择。

学术层面，潘洋教授课题组在《Analytical Chemistry》《Talanta》等期刊发表的系列成果，为质谱成像在病理诊断中的应用提供了学术验证。中国中医科学院等机构利用DESI/PI质谱成像揭示白术朱砂斑成因的研究（发表于《Molecular Horticulture》），展示了质谱成像在中医药领域的应用潜力。

产业层面，国产质谱成像源的兼容性设计和本土化服务降低了临床实验室的建设门槛和维护成本，为质谱成像技术的临床普及创造了条件。

挑战与展望

质谱成像仪的临床转化仍面临挑战。标准化的分子病理图谱数据库尚未建立，不同疾病的标准分子空间分布特征需要大量临床样本的积累。AI辅助诊断算法与质谱成像数据的结合仍处于早期阶段，自动化识别疾病特征模式的能力有待提升。术中快速诊断对成像速度的要求与当前质谱成像的扫描速度之间仍有差距。

尽管如此，质谱成像技术在分子病理诊断方向的潜力已经得到验证。随着国产质谱成像离子源检测能力的持续提升和设备普及度的逐步提高，质谱成像仪有望从科研工具逐步发展为临床分子病理诊断的标准工具之一。

合肥新策源表示，公司将持续推进质谱成像源在临床应用场景中的验证和优化，与医疗机构和病理诊断中心开展合作研究，推动质谱成像技术向临床转化落地。